药物吸入过敏性试验指南

【适用范围】 本文件给出了药物吸入过敏性试验的基本原则、试验方法、结果分析及评价。 本文件适用于经吸入途径给药的化学药物、中药及天然药物等。其他非药物类受试物也可参照本文件。 【主要技术内容】 5 试验方法 5.1 受试物 5.1.1 受试物分类 受试物可分为气态受试物、沸点较低易挥发的液态受试物、高沸点不易挥发液态受试物、粉状或固态受试物。 5.1.2 受试物资料收集 5.1.2.1 应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品，包括吸入气雾剂、吸入粉雾剂、吸入喷雾剂、吸入液体制剂和可转变为蒸气的制剂。 5.1.2.2 样品应保存在能维持纯度、均匀度和稳定性的条件下。否则应定期制备新鲜样品。 5.1.2.3 应注明名称、来源、批号、含量或规格。 5.1.2.4 尽可能使用同一批试验受试物。实验室应对受试物样品进行简单的描述。 5.1.2.5 应附有受试物的质检报告。 2 T/SHSOT 007—2023 5.1.3 受试物处理 必要时使用适宜的载体/溶媒制备受试物，以达到合适的浓度和粒径范围。 5.1.4 受试物气溶胶的发生 5.1.4.1 应选择合理的气溶胶发生方式。 5.1.4.2气态受试物与空气混合成一定浓度后，直接输入暴露系统。 5.1.4.3 对于易挥发的液态受试物，通过适当方式促使液体挥发后输入暴露系统。 5.1.4.4 对于不易挥发的液态受试物，采用雾化发生器使其雾化为气溶胶后输入暴露系统。 5.1.4.5 对于粉状或固态受试物，采用合适的发生器使其产生气溶胶后输入暴露系统。 5.2 实验动物 5.2.1 动物伦理 遵守国家实验动物相关法律、法规和标准，包括但不局限于《实验动物管理条例》、GB/T 42011—2022 以及 GB/T 35892—2018 的要求。实验动物的使用应符合实验动物福利伦理原则，并通过实验动物管理和使用委员会的审查。 5.2.2 实验动物种属、体重、数量 动物应符合GB/T 34791—2017 中对相应等级的要求，并具有实验动物质量合格证。通常选用豚鼠，雌雄各半，雌性未孕，体重300g~400g。通常设立阴性和/或阳性对照组及受试物组，每组动物数至少6只。必要时设立辅料/溶媒对照组。 5.2.3 饲养环境 5.2.3.1 实验动物和动物试验的环境设施应符合 GB 14925—2010的相应规定。动物房温度应维持在20℃~26 ℃,相对湿度在40%~70%。 5.2.3.2 动物常规饲料喂养,自由饮水。饲料各项指标均应符合 GB 14924.3—2010、GB/T 14924.2—2001 的相应规定。水质应符合GB 5749—2022 的相应规定。 5.2.3.3动物应分性别饲养，每笼内的动物数量不应影响对每只动物的观察。 5.2.4 试验前动物准备 5.2.4.1 试验开始前动物饲养观察至少 3日以适应试验环境。 5.2.4.2 试验前将动物随机分组并编号。 5.3 暴露方式 5.3.1 选择依据 根据受试物的特点并且尽可能满足一定暴露量的原则，选择合适的吸入暴露方式，口鼻暴露或全身暴露，尽量减少动物可能承受的痛苦，利于实验人员观察动物症状。 5.3.2 口鼻暴露 5.3.2.1 口鼻暴露为仅头鼻部暴露的方式，试验过程中将动物置于相应固定器内吸入给药。 所选用的固定器不应对动物产生额外的应激(例如固定器发热所产生的热应激，应注意与动物体重大小匹配)，并确保动物在暴露过程中无法避开吸入的气流。 5.3.2.2 相比全身暴露，在口鼻暴露中受试物易于均匀分散、不易发生变化(例如受试物不会与动物的尿液、粪便等排泄物发生反应或受潮湿环境影响而改变其稳定性)，暴露系统中需要的气体体积少，受试物能够快速达到均匀分布，且该给药方式可最大限度地减少动物经非吸入途径吸收受试物。 5.3.2.3 暴露系统应密闭，保证系统内部处于负压状态以防止受试物泄露到外部环境中。 5.3.2.4 吸入装置应配备动态气流，其通气量应至少超过装置内动物总换气量的2倍。 氧含量(体积分数)不应低于19％，但最高不超过24％，并保证每只动物给药条件稳定均一。在采集气溶胶样本时，可调整采样流量的大小以保证暴露系统内条件稳定。 5.3.3 全身暴露 5.3.3.1 全身暴露为将动物置于封闭的暴露系统内进行给药的方式。 5.3.3.2 暴露系统内应保持负压状态以防止受试物泄露到外部环境中。保证受试物气溶胶均匀分散的原则，即试验动物所占的总体积不应超过暴露系统体积的5％。 5.3.3.3 在采集气溶胶样本时，应调整采样流量的大小以保证暴露系统内条件稳定。 5.3.3.4全身暴露装置应配备动态气流，每小时换气约12次~15次，应保证暴露系统内氧含量不低于19％且最高不超过24％，应保证受试物气溶胶均匀分布于整个暴露系统。 5.4 暴露参数 5.4.1 气溶胶浓度 5.4.1.1 理论浓度 通过对比理论浓度与实际浓度，可以指征试验系统的制备效率，反映暴露系统可能存在的问题。